L'UC mène le premier essai de traitement de test de propagation des dépolarisations

May 20, 2023

Des chercheurs de l'Université de Cincinnati ont recruté les quatre premiers patients dans un essai unique en son genre qui testera un traitement contre l'activité cérébrale anormale, parfois appelé "tsunami cérébral".

L'essai INDIC (Improving Neurotrauma by Depolarization Inhibition with Combination Therapy) se concentre sur le traitement du phénomène, connu officiellement sous le nom de propagation des dépolarisations (SD).

Jed Hartings, PhD, de l'UC, chercheur principal de l'essai, a expliqué que, tout comme une batterie, les cellules cérébrales ont une charge stockée ou polarisée qui leur permet de s'envoyer des signaux électriques.

Pendant la SD, les cellules cérébrales perdent leur charge, se dépolarisent et sont incapables de s'envoyer des signaux électriques.

"Cela se produit en masse dans une zone locale de tissu, puis se propage comme une vague, comme des ondulations dans un étang, et cela interrompt tous les aspects de la fonction cellulaire", a déclaré Hartings, professeur et vice-président de la recherche au Département de neurochirurgie de Collège de médecine de l'UC. "J'explique parfois que les cellules cérébrales deviennent un sac gonflé de solution saline, juste un gros sac d'eau salée, qui n'est plus fonctionnel."

Jed Hartings, PhD, de l'UC, chercheur principal de l'essai INDICT. Photo/Julie Forbes/Université de Cincinnati.

Les SD peuvent survenir de manière continue chez les patients jusqu'à quelques jours, mais ils peuvent également continuer de manière intermittente jusqu'à deux semaines après une lésion cérébrale grave.

"C'est une grande question ouverte de savoir si cela peut durer plusieurs semaines ou un mois, et c'est aussi une grande question dans quelle mesure se produisent-ils dans des blessures moins graves qui ne nécessitent pas de chirurgie", a déclaré Hartings. "Il y a de fortes preuves émergentes qu'ils se produiraient même dans quelque chose d'aussi léger qu'une commotion cérébrale."

Hartings a noté que parce que les SD provoquent un arrêt complet dans les régions cérébrales affectées, ils génèrent une décharge électrique mesurée à environ 10 fois la taille d'une crise typique.

"Ces SD affectent des zones si vastes que, si elles étaient visibles, vous pourriez suivre leur mouvement à l'œil nu alors qu'elles traversent des centimètres de tissu cérébral, par opposition à des millimètres ou des microns", a déclaré Hilary Perez, PhD, responsable de la recherche clinique à le service de neurochirurgie.

Jed Hartings, professeur de doctorat et vice-président de la recherche au Département de neurochirurgie du Collège de médecine de l'UC

Hartings a déclaré que les SD ont été découverts pour la première fois chez les animaux en 1944, mais les recherches sur la façon dont ils affectent le cerveau humain ont commencé vers 2002.

"Je pense qu'au cours des cinq à 10 dernières années, nous avons tourné le coin et nos résultats ont montré que ceux-ci sont très courants et qu'ils sont préjudiciables", a déclaré Hartings. "Ils sont systématiquement associés à de moins bons résultats pour les patients."

La recherche s'est concentrée sur les patients qui ont nécessité une intervention chirurgicale parce qu'une bande d'électrodes doit être placée dans le cerveau pour surveiller les DS. Cependant, on estime que les SD affectent les patients atteints de pratiquement tous les types de lésions cérébrales aiguës, y compris différents types d'accidents vasculaires cérébraux et de lésions cérébrales traumatiques (TBI).

"C'est dans tout le spectre et nous avons suivi tous ces différents types de patients en tant que communauté de recherche internationale", a-t-il déclaré. "C'est de l'ordre de 60% à 100% de tous les patients dans ces différentes catégories de maladies. C'est tout simplement ahurissant. C'est l'iceberg qui a été submergé sous l'eau dont nous n'avions jamais entendu parler."

Il n'existe actuellement aucune norme de soins ou de traitement pour les SD, et l'essai INDICT est le premier essai de phase 2 testant la faisabilité du traitement des patients atteints de DS.

"C'est un moment assez excitant pour nous ici et dans le monde dans cette communauté. Nous avons vraiment redémarré et créé un domaine scientifique à l'échelle mondiale, à la fois des scientifiques fondamentaux en laboratoire et des scientifiques cliniques qui surveillent le cerveau", a déclaré Hartings. "Il y a une grande communauté scientifique fondamentale qui essaie de mieux comprendre ces événements maintenant que nous savons qu'ils ont une signification clinique. Maintenant, c'est pour la première fois dans cette communauté mondiale que nous avons en fait un essai qui essaie d'intervenir et de les traiter. "

En raison de la nécessité d'une intervention chirurgicale pour placer la bande d'électrodes pour la surveillance, l'essai se concentre sur les patients atteints de TBI nécessitant une intervention chirurgicale. Laura Ngwenya, MD, PhD, directrice neurochirurgicale de l'étude, a déclaré qu'il est de pratique courante de placer ces bandes d'électrodes pour surveiller les crises, mais elles seront désormais également utilisées pour rechercher des SD.

Laura Ngwenya, MD, PhD, directrice neurochirurgicale de l'étude. Photo/UC Santé.

Ngwenya, Brandon Foreman, MD, directeur associé de la recherche sur les soins neurocritiques et expert en neurosurveillance, et leurs équipes surveilleront ensuite les patients pendant qu'ils sont dans l'unité de soins intensifs pour détecter les signes de DS. L'essai testera trois niveaux différents de traitements.

Certaines plages de mesures de la pression artérielle, de la glycémie et de la température corporelle sont associées à une probabilité plus élevée d'avoir des SD, a déclaré Ngwenya, de sorte que le premier niveau de traitement se concentrera sur la gestion de ces niveaux.

"Les SD peuvent survenir si la pression artérielle est trop basse ou si le sucre est trop bas", a déclaré Ngwenya, professeur agrégé et directeur de la neurotraumatologie au Département de neurochirurgie du Collège de médecine de l'UC. "Essentiellement, le premier niveau consiste simplement à gérer tous ces chiffres physiologiques et à obtenir ces chiffres dans une bonne fourchette."

Le deuxième niveau continue de gérer les mesures physiologiques dans une plage légèrement supérieure en combinaison avec une faible dose de kétamine, qui s'est avérée capable d'arrêter les SD. Le troisième niveau implique une dose plus élevée de kétamine.

"Nous étudions les SD, en particulier dans la population de lésions cérébrales traumatiques, depuis environ 10 à 15 ans, et nous savons que lorsque les patients ont des SD, ils ont de moins bons résultats", a déclaré Ngwenya. "C'est la première étape pour nous de dire : 'Pouvons-nous traiter les SD lorsque nous les voyons ?' Parce qu'à terme, nous voulons savoir si nous les traitons, nous aurons de meilleurs résultats pour les patients."

L'essai prévoit d'inscrire environ 70 patients au total sur les sites d'essai de l'UC, de l'Université de Pennsylvanie et de l'Université de Californie à San Francisco.

"C'est la première étape pour nous de dire : 'Pouvons-nous traiter les SD lorsque nous les voyons ?' Parce qu'en fin de compte, nous voulons savoir si nous les traitons, nous aurons de meilleurs résultats pour les patients », déclare Laura Ngwenya, MD, PhD. Photo/UC Santé.

En tant qu'étude de faisabilité, Hartings a déclaré que le premier objectif de l'essai était de tester l'aspect pratique du processus de surveillance des SD, puis de répondre avec des traitements dans un cadre clinique réel.

Brandon Foreman, MD, directeur associé de la recherche sur les soins neurocritiques et expert en neurosurveillance. Photo/UC Santé.

"Alors que nous sommes habitués à surveiller les crises épileptiques chez les patients dans l'unité de soins intensifs, il s'agit vraiment de la première tentative à grande échelle pour les cliniciens impliqués dans cette étude de surveiller la propagation des dépolarisations en temps réel", a déclaré Foreman, professeur agrégé au Département. de neurologie et de médecine de réadaptation au Collège de médecine de l'UC.

"Il s'agit d'un flux d'informations assez nouveau qui nécessite un certain degré d'expertise pour lire et détecter ces événements en temps réel, puis ajuster continuellement les soins en fonction de ce que pourrait être le schéma de propagation des dépolarisations chez ce patient particulier", a ajouté Hartings. "Le concept selon lequel nous pouvons les traiter en temps réel n'a pas encore été prouvé, c'est donc la première étape de faisabilité."

Le deuxième objectif de l'étude est de déterminer si les traitements ont un effet positif sur la santé du cerveau et préviennent les DS.

Ngwenya a déclaré que l'étude INDICT marque également la première étape de la fourniture de traitements personnalisés à chaque patient atteint d'un TCC.

Jed Hartings, PhD investigateur principal de l'essai

"Nous ne donnons pas seulement de la kétamine à chaque patient qui a un TBI grave. Nous ne faisons le traitement que si nous voyons qu'ils ont ces SD", a-t-elle déclaré. "Donc, cela permet un traitement individualisé, ou le terme parfois utilisé est la médecine personnalisée, et c'est quelque chose que nous recherchons dans le domaine des lésions cérébrales traumatiques."

Hartings a commencé à étudier les SD dans des modèles animaux peu de temps après avoir obtenu son doctorat et a déclaré qu'il était gratifiant de voir les progrès qui ont été et continuent d'être réalisés pour faire avancer la recherche dans ce domaine.

"C'est vraiment une grande réussite de la médecine du laboratoire au chevet du patient et de la collaboration entre médecins et universitaires de différentes disciplines", a-t-il déclaré. "Depuis les premières études sur les animaux, nous avons formé une coalition internationale de chercheurs et de cliniciens qui ont fait progresser et développé la science, des neurochirurgiens jusqu'aux informaticiens. Nous testons maintenant une méthodologie clinique pour voir comment ces avancées pourraient avoir un impact positif les patients."

Image en vedette au sommet des neurones. Crédit photo/iStockPhoto.

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